2017年——基因組學(xué)的突破之年
[2018/1/2]
FDA也創(chuàng)造了歷史，批準(zhǔn)了美國(guó)第一個(gè)基因治療：諾華（Novartis）的Kymriah，適用于治療患晚期白血病的兒童。FDA很快又批準(zhǔn)了吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma的Yescarta，它適用于一種成人淋巴瘤。這些療法從人體中提取出T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行遺傳改造，使其對(duì)抗患者的特定癌癥。
Evelyn Villareal出生時(shí)患有1型脊肌萎縮癥（SMA1），這是一種遺傳病，患病的嬰兒會(huì)逐漸癱瘓。診斷結(jié)果讓她的父母心碎不已，因?yàn)樗麄兊牡谝粋�(gè)女兒也被這種疾病奪去了生命，當(dāng)時(shí)她只有15個(gè)月大。大多數(shù)患病的兒童活不過(guò)兩歲。
不過(guò)這一次，這個(gè)家庭發(fā)現(xiàn)了一種臨床試驗(yàn)。八周時(shí)，Evelyn接受了一種實(shí)驗(yàn)性治療，具體方案是讓攜帶健康基因的病毒穿過(guò)血腦屏障，提供一種關(guān)鍵的缺失蛋白。試驗(yàn)獲得了驚人的成功：所有15個(gè)嬰兒都取得了良好的反應(yīng)，Evelyn現(xiàn)在已經(jīng)三歲了。
SMA1并不是個(gè)例。經(jīng)過(guò)20年的緊張工作，我們突然發(fā)現(xiàn)一系列的基因治療都取得了成功。Spark Therapeutics公司的Luxturna有望成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于遺傳性失明的藥物。另一種針對(duì)大皰性表皮松解的實(shí)驗(yàn)性治療也在開(kāi)發(fā)當(dāng)中。這些患病的孩子常被稱為“蝴蝶兒童”，因?yàn)樗麄兊钠つw如蝴蝶翅膀一般脆弱。
對(duì)抗癌癥
癌癥是一種遺傳病，所以基因組測(cè)序可以在癌癥診斷和治療中發(fā)揮重大作用。Foundation Medicine的綜合性實(shí)體瘤遺傳檢測(cè)FoundationOne CDx™近日獲得了美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，這一事件具有里程碑式的意義。
利用新一代測(cè)序，這種檢測(cè)尋找324個(gè)基因中與黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌以及非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的變異。腫瘤醫(yī)生根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果，將每位患者與獲批的靶向療法、免疫療法或臨床試驗(yàn)相匹配。
這一成功案例并不是孤證。今年，美國(guó)FDA簡(jiǎn)化了腫瘤分析檢測(cè)的批準(zhǔn)程序。更多產(chǎn)品即將獲批。
FDA也創(chuàng)造了歷史，批準(zhǔn)了美國(guó)第一個(gè)基因治療：諾華（Novartis）的Kymriah，適用于治療患晚期白血病的兒童。FDA很快又批準(zhǔn)了吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma的Yescarta，它適用于一種成人淋巴瘤。這些療法從人體中提取出T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行遺傳改造，使其對(duì)抗患者的特定癌癥。
默克（Merck）的免疫治療藥物Keytruda則是另一個(gè)監(jiān)管上的里程碑，它是第一個(gè)獲批的癌癥治療藥物，適用于帶特定基因組生物標(biāo)記的實(shí)體瘤，而無(wú)論其在身體中的何處。
基因編輯的進(jìn)展
作為近年來(lái)最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)之一，CRISPR-Cas9基因編輯能夠確保穩(wěn)定的食物供應(yīng)，讓生物燃料更經(jīng)濟(jì)，并治愈許多遺傳病。此外，一種新的CRISPR變體Cas13讓研究人員能夠編輯RNA，而不僅僅是DNA，這打開(kāi)了許多治療應(yīng)用的大門。
2017年，一名患者首次接受了一種意在精確編輯體內(nèi)細(xì)胞DNA的療法，該臨床試驗(yàn)利用基因編輯工具來(lái)治療亨特綜合征，這是一種遺傳代謝疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。
另外，研究人員還利用CRISPR來(lái)校正胚胎的遺傳性疾病。研究小組修復(fù)了MYBPC3基因中的突變，這些突變可能導(dǎo)致心源性猝死及其他心血管疾病。如今，我們擁有了工具，有望消除亨廷頓舞蹈癥、囊性纖維化及其他遺傳病。不過(guò)，生殖系的編輯也引發(fā)了倫理問(wèn)題。研究需要開(kāi)展下去，而法律、監(jiān)管和倫理的討論也必須跟進(jìn)。
患者權(quán)益的改善
基因組測(cè)序已經(jīng)推動(dòng)了醫(yī)療保健的各種進(jìn)步，但如果患者享受不到，便毫無(wú)意義。今年，精準(zhǔn)醫(yī)療在付費(fèi)者接納方面邁出了重要的一步。
FoundationOne Cdx實(shí)體瘤檢測(cè)除了獲得FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)，還獲得了美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）的初步覆蓋，這意味著最容易患癌癥的老年患者將有更多的機(jī)會(huì)使用這種檢測(cè)。
其他付費(fèi)者也正參與其中。11月，美國(guó)最大的私營(yíng)保險(xiǎn)公司聯(lián)合健康保險(xiǎn)（United Healthcare）開(kāi)始報(bào)銷罕見(jiàn)病患兒的全外顯子組測(cè)序。
更多的群體基因組學(xué)
全世界的多個(gè)國(guó)家在群體基因組學(xué)上繼續(xù)取得進(jìn)展，希望更好地了解遺傳學(xué)與疾病之間的關(guān)聯(lián)。丹麥和印度也加入英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)、卡塔爾、沙特阿拉伯、土耳其和愛(ài)沙尼亞的行列，開(kāi)展群體基因組學(xué)計(jì)劃。截至本月，全球首個(gè)也是最大的群體基因組學(xué)行動(dòng)Genomics England的十萬(wàn)人基因組計(jì)劃已經(jīng)對(duì)癌癥或罕見(jiàn)遺傳病患者的41,000多個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序。英國(guó)國(guó)民保健署（NHS）正準(zhǔn)備將全基因組測(cè)序作為某些罕見(jiàn)病和癌癥患者的常規(guī)診斷檢測(cè)。
同時(shí)，法國(guó)也首次指定了2個(gè)測(cè)序點(diǎn)，而最終將有12個(gè)測(cè)序點(diǎn)分布在該國(guó)的大學(xué)醫(yī)院，作為法國(guó)2025年基因組醫(yī)療計(jì)劃的一部分。該計(jì)劃旨在將基因組醫(yī)療整合到法國(guó)的臨床保健行動(dòng)中，其目標(biāo)是在2020年之前，每年對(duì)23.5萬(wàn)個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。
在美國(guó)，國(guó)立衛(wèi)生研究院的All of Us研究計(jì)劃開(kāi)始招募參與者，而美國(guó)退伍軍人事務(wù)部也簽訂了一份合同，對(duì)百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃（MVP）的首批34,000個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。最終，All of Us和MVP計(jì)劃將分別收集超過(guò)百萬(wàn)名美國(guó)人的健康數(shù)據(jù)，包括基因組信息。
基因組學(xué)無(wú)處不在
2017年，基因組學(xué)生態(tài)系統(tǒng)以多種方式擴(kuò)大，包括直接面向消費(fèi)者的市場(chǎng)。Helix推出了在線消費(fèi)者市場(chǎng)，提供基于DNA的產(chǎn)品。23andMe的客戶超過(guò)了200萬(wàn)。單就今年來(lái)看，AncestryDNA的客戶就翻了一番，超過(guò)600萬(wàn)，也創(chuàng)造出世界上最大的DNA數(shù)據(jù)庫(kù)。
這一勢(shì)頭將逐步強(qiáng)勁，而周密的監(jiān)管將起到重要作用。FDA宣布，它正在簡(jiǎn)化消費(fèi)者檢測(cè)公司的審查程序。
以基因組學(xué)為重點(diǎn)的創(chuàng)業(yè)公司也呈爆炸式增長(zhǎng)，包括Illumina加速器資助的那些。例如，Checkerspot正利用先進(jìn)的生物技術(shù)和化學(xué)來(lái)設(shè)計(jì)高性能的材料，而Mantra Bio正利用外泌體（exosomes）這種天然存在的細(xì)胞結(jié)構(gòu)來(lái)輸送新一代的靶向治療藥物。
臨床基因組學(xué)
研究人員和臨床醫(yī)生正為充分利用基因組學(xué)而另辟蹊徑。基因組測(cè)序技術(shù)讓新境界觸手可及：更大規(guī)模的研究，以全基因組而不是外顯子組為對(duì)象的更廣范圍應(yīng)用，以及超深度測(cè)序。這將讓“大海撈針”的應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)，比如開(kāi)展深度的腫瘤分析，或通過(guò)一滴血來(lái)尋找單個(gè)癌癥分子。
麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)旗下Broad研究所的研究人員表明，他們能夠檢測(cè)患者血液中幾乎90%的腫瘤遺傳特征，而Illumina子公司Grail也推進(jìn)了其液體活檢項(xiàng)目。
Illumina的NovaSeq架構(gòu)也支持這些及其他方面的工作，而這種技術(shù)才剛剛開(kāi)始在患者中發(fā)揮作用。
保健革命的潛力是驚人的。目前，只有少數(shù)實(shí)體瘤得到了測(cè)序�？茖W(xué)家已經(jīng)開(kāi)始揭示ApoE4基因變異如何增加阿茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas）計(jì)劃正在繪制人體中全部37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。通過(guò)描繪和定義健康與疾病的細(xì)胞基礎(chǔ)，這項(xiàng)大膽的舉措將影響生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的方方面面。
測(cè)序有望徹底改變癌癥、未確診的罕見(jiàn)遺傳病及進(jìn)行性疾�。ㄈ绨⒋暮Ｄ。┑闹委煼绞�。對(duì)于Evelyn等孩子來(lái)說(shuō)，生活從此變得不同，他們?nèi)缃褚灿袡C(jī)會(huì)過(guò)上健康長(zhǎng)壽的生活。而作為Illumina的一份子，我們很榮幸能夠推動(dòng)這些進(jìn)步，讓全世界的廣大民眾受益。
Evelyn Villareal出生時(shí)患有1型脊肌萎縮癥（SMA1），這是一種遺傳病，患病的嬰兒會(huì)逐漸癱瘓。診斷結(jié)果讓她的父母心碎不已，因?yàn)樗麄兊牡谝粋�(gè)女兒也被這種疾病奪去了生命，當(dāng)時(shí)她只有15個(gè)月大。大多數(shù)患病的兒童活不過(guò)兩歲。
不過(guò)這一次，這個(gè)家庭發(fā)現(xiàn)了一種臨床試驗(yàn)。八周時(shí)，Evelyn接受了一種實(shí)驗(yàn)性治療，具體方案是讓攜帶健康基因的病毒穿過(guò)血腦屏障，提供一種關(guān)鍵的缺失蛋白。試驗(yàn)獲得了驚人的成功：所有15個(gè)嬰兒都取得了良好的反應(yīng)，Evelyn現(xiàn)在已經(jīng)三歲了。
SMA1并不是個(gè)例。經(jīng)過(guò)20年的緊張工作，我們突然發(fā)現(xiàn)一系列的基因治療都取得了成功。Spark Therapeutics公司的Luxturna有望成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于遺傳性失明的藥物。另一種針對(duì)大皰性表皮松解的實(shí)驗(yàn)性治療也在開(kāi)發(fā)當(dāng)中。這些患病的孩子常被稱為“蝴蝶兒童”，因?yàn)樗麄兊钠つw如蝴蝶翅膀一般脆弱。
對(duì)抗癌癥
癌癥是一種遺傳病，所以基因組測(cè)序可以在癌癥診斷和治療中發(fā)揮重大作用。Foundation Medicine的綜合性實(shí)體瘤遺傳檢測(cè)FoundationOne CDx™近日獲得了美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)，這一事件具有里程碑式的意義。
利用新一代測(cè)序，這種檢測(cè)尋找324個(gè)基因中與黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌以及非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的變異。腫瘤醫(yī)生根據(jù)檢測(cè)的結(jié)果，將每位患者與獲批的靶向療法、免疫療法或臨床試驗(yàn)相匹配。
這一成功案例并不是孤證。今年，美國(guó)FDA簡(jiǎn)化了腫瘤分析檢測(cè)的批準(zhǔn)程序。更多產(chǎn)品即將獲批。
FDA也創(chuàng)造了歷史，批準(zhǔn)了美國(guó)第一個(gè)基因治療：諾華（Novartis）的Kymriah，適用于治療患晚期白血病的兒童。FDA很快又批準(zhǔn)了吉利德（Gilead）旗下Kite Pharma的Yescarta，它適用于一種成人淋巴瘤。這些療法從人體中提取出T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行遺傳改造，使其對(duì)抗患者的特定癌癥。
默克（Merck）的免疫治療藥物Keytruda則是另一個(gè)監(jiān)管上的里程碑，它是第一個(gè)獲批的癌癥治療藥物，適用于帶特定基因組生物標(biāo)記的實(shí)體瘤，而無(wú)論其在身體中的何處。
基因編輯的進(jìn)展
作為近年來(lái)最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)之一，CRISPR-Cas9基因編輯能夠確保穩(wěn)定的食物供應(yīng)，讓生物燃料更經(jīng)濟(jì)，并治愈許多遺傳病。此外，一種新的CRISPR變體Cas13讓研究人員能夠編輯RNA，而不僅僅是DNA，這打開(kāi)了許多治療應(yīng)用的大門。
2017年，一名患者首次接受了一種意在精確編輯體內(nèi)細(xì)胞DNA的療法，該臨床試驗(yàn)利用基因編輯工具來(lái)治療亨特綜合征，這是一種遺傳代謝疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。
另外，研究人員還利用CRISPR來(lái)校正胚胎的遺傳性疾病。研究小組修復(fù)了MYBPC3基因中的突變，這些突變可能導(dǎo)致心源性猝死及其他心血管疾病。如今，我們擁有了工具，有望消除亨廷頓舞蹈癥、囊性纖維化及其他遺傳病。不過(guò)，生殖系的編輯也引發(fā)了倫理問(wèn)題。研究需要開(kāi)展下去，而法律、監(jiān)管和倫理的討論也必須跟進(jìn)。
患者權(quán)益的改善
基因組測(cè)序已經(jīng)推動(dòng)了醫(yī)療保健的各種進(jìn)步，但如果患者享受不到，便毫無(wú)意義。今年，精準(zhǔn)醫(yī)療在付費(fèi)者接納方面邁出了重要的一步。
FoundationOne Cdx實(shí)體瘤檢測(cè)除了獲得FDA的監(jiān)管批準(zhǔn)，還獲得了美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）的初步覆蓋，這意味著最容易患癌癥的老年患者將有更多的機(jī)會(huì)使用這種檢測(cè)。
其他付費(fèi)者也正參與其中。11月，美國(guó)最大的私營(yíng)保險(xiǎn)公司聯(lián)合健康保險(xiǎn)（United Healthcare）開(kāi)始報(bào)銷罕見(jiàn)病患兒的全外顯子組測(cè)序。
更多的群體基因組學(xué)
全世界的多個(gè)國(guó)家在群體基因組學(xué)上繼續(xù)取得進(jìn)展，希望更好地了解遺傳學(xué)與疾病之間的關(guān)聯(lián)。丹麥和印度也加入英國(guó)、美國(guó)、中國(guó)、卡塔爾、沙特阿拉伯、土耳其和愛(ài)沙尼亞的行列，開(kāi)展群體基因組學(xué)計(jì)劃。截至本月，全球首個(gè)也是最大的群體基因組學(xué)行動(dòng)Genomics England的十萬(wàn)人基因組計(jì)劃已經(jīng)對(duì)癌癥或罕見(jiàn)遺傳病患者的41,000多個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序。英國(guó)國(guó)民保健署（NHS）正準(zhǔn)備將全基因組測(cè)序作為某些罕見(jiàn)病和癌癥患者的常規(guī)診斷檢測(cè)。
同時(shí)，法國(guó)也首次指定了2個(gè)測(cè)序點(diǎn)，而最終將有12個(gè)測(cè)序點(diǎn)分布在該國(guó)的大學(xué)醫(yī)院，作為法國(guó)2025年基因組醫(yī)療計(jì)劃的一部分。該計(jì)劃旨在將基因組醫(yī)療整合到法國(guó)的臨床保健行動(dòng)中，其目標(biāo)是在2020年之前，每年對(duì)23.5萬(wàn)個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。
在美國(guó)，國(guó)立衛(wèi)生研究院的All of Us研究計(jì)劃開(kāi)始招募參與者，而美國(guó)退伍軍人事務(wù)部也簽訂了一份合同，對(duì)百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃（MVP）的首批34,000個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。最終，All of Us和MVP計(jì)劃將分別收集超過(guò)百萬(wàn)名美國(guó)人的健康數(shù)據(jù)，包括基因組信息。
基因組學(xué)無(wú)處不在
2017年，基因組學(xué)生態(tài)系統(tǒng)以多種方式擴(kuò)大，包括直接面向消費(fèi)者的市場(chǎng)。Helix推出了在線消費(fèi)者市場(chǎng)，提供基于DNA的產(chǎn)品。23andMe的客戶超過(guò)了200萬(wàn)。單就今年來(lái)看，AncestryDNA的客戶就翻了一番，超過(guò)600萬(wàn)，也創(chuàng)造出世界上最大的DNA數(shù)據(jù)庫(kù)。
這一勢(shì)頭將逐步強(qiáng)勁，而周密的監(jiān)管將起到重要作用。FDA宣布，它正在簡(jiǎn)化消費(fèi)者檢測(cè)公司的審查程序。
以基因組學(xué)為重點(diǎn)的創(chuàng)業(yè)公司也呈爆炸式增長(zhǎng)，包括Illumina加速器資助的那些。例如，Checkerspot正利用先進(jìn)的生物技術(shù)和化學(xué)來(lái)設(shè)計(jì)高性能的材料，而Mantra Bio正利用外泌體（exosomes）這種天然存在的細(xì)胞結(jié)構(gòu)來(lái)輸送新一代的靶向治療藥物。
臨床基因組學(xué)
研究人員和臨床醫(yī)生正為充分利用基因組學(xué)而另辟蹊徑。基因組測(cè)序技術(shù)讓新境界觸手可及：更大規(guī)模的研究，以全基因組而不是外顯子組為對(duì)象的更廣范圍應(yīng)用，以及超深度測(cè)序。這將讓“大海撈針”的應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)，比如開(kāi)展深度的腫瘤分析，或通過(guò)一滴血來(lái)尋找單個(gè)癌癥分子。
麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)旗下Broad研究所的研究人員表明，他們能夠檢測(cè)患者血液中幾乎90%的腫瘤遺傳特征，而Illumina子公司Grail也推進(jìn)了其液體活檢項(xiàng)目。
Illumina的NovaSeq架構(gòu)也支持這些及其他方面的工作，而這種技術(shù)才剛剛開(kāi)始在患者中發(fā)揮作用。
保健革命的潛力是驚人的。目前，只有少數(shù)實(shí)體瘤得到了測(cè)序�？茖W(xué)家已經(jīng)開(kāi)始揭示ApoE4基因變異如何增加阿茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas）計(jì)劃正在繪制人體中全部37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞。通過(guò)描繪和定義健康與疾病的細(xì)胞基礎(chǔ)，這項(xiàng)大膽的舉措將影響生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的方方面面。
測(cè)序有望徹底改變癌癥、未確診的罕見(jiàn)遺傳病及進(jìn)行性疾�。ㄈ绨⒋暮Ｄ。┑闹委煼绞�。對(duì)于Evelyn等孩子來(lái)說(shuō)，生活從此變得不同，他們?nèi)缃褚灿袡C(jī)會(huì)過(guò)上健康長(zhǎng)壽的生活。而作為Illumina的一份子，我們很榮幸能夠推動(dòng)這些進(jìn)步，讓全世界的廣大民眾受益。
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