上個月在美國硅谷，科學(xué)家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier身穿黑色禮服獲得了獎金為300萬美元的生命科學(xué)突破獎。她們因開發(fā)出強(qiáng)大且應(yīng)用范圍極廣的基因組編輯工具CRISPR-Cas9 獲獎，CRISPR被譽(yù)為本世紀(jì)目前為止生物技術(shù)領(lǐng)域的最大突破。

　　筆者上個月也對該新聞進(jìn)行了報道，當(dāng)時心中也有疑問，為什么為人熟知的CRISPR/Cas9技術(shù)的先驅(qū)，MIT-Harvard Broad研究所的張鋒沒有獲獎。讀者中也有很多人產(chǎn)生同樣的疑問。

　　今年4月15日，Broad研究所成功申請了CRISPR-Cas9技術(shù)的專利，張鋒博士就是該專利的發(fā)明者，這使得他和他的研究所幾乎可以控制所有與CRISPR相關(guān)的重要商業(yè)使用。

　　那么問題來了!為什么CRISPR的專利和科學(xué)突破獎落在了不同的人手中?

　　現(xiàn)在問題爭論的焦點(diǎn)是，誰在什么時候發(fā)明了什么?這就涉及到三家大量融資的創(chuàng)業(yè)公司，六個大學(xué)以及數(shù)千頁的法律文件。其中一家公司是Emmanuelle Charpentier與人聯(lián)合創(chuàng)辦的瑞士藥物研發(fā)公司CRISPR Therapeutics。CRISPR Therapeutics的現(xiàn)任CEO Rodger Novak說：“知識產(chǎn)權(quán)在這個領(lǐng)域是相當(dāng)復(fù)雜的，每個人都知道這其中充滿了矛盾�！�

　　科學(xué)家們認(rèn)為，CRISPR可能是自20世紀(jì)70年代生物技術(shù)時代開啟以來出現(xiàn)的最重要的基因工程技術(shù)。CRISPR系統(tǒng)具有搜索和替換DNA的雙重功能，可以讓科學(xué)們通過替換堿基，輕松的改變DNA的功能。在過去的幾個月里，科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見肝臟疾病，使人類細(xì)胞免疫HIV等驚人的功能。

　　雖然，目前還沒有CRISPR相關(guān)的藥物存在，但如果CRISPR確實(shí)是像科學(xué)家們所預(yù)測的那樣厲害，那么對它的商業(yè)控制將價值十億美元。專利控制對創(chuàng)業(yè)公司來說非常重要。目前與CRISPR相關(guān)的幾家公司已經(jīng)快速籌集了超過8000萬美元的資金，目的是讓CRISPR能夠盡快地治愈毀滅性的的疾病。這些公司預(yù)計在不到三年內(nèi)可以開展臨床試驗(yàn)。

　　CRISPR的專利究竟該花落誰家?

　　張鋒依靠4300萬美元的風(fēng)險投資創(chuàng)辦了Editas Medicine。值得一提的是，Editas Medicine并沒有完全占用CRISPR技術(shù)。這是因?yàn)楂@得生命科學(xué)突破獎之一的加州大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jennifer Doudna也是EditasMedicine的聯(lián)合創(chuàng)辦人之一。自張鋒專利申請成功之后，她就與公司中斷了關(guān)系，并將自己的知識產(chǎn)權(quán)(還在申請中的專利)授權(quán)給了Intellia Therapeutics，一家上個月才公布的創(chuàng)業(yè)公司。

　　讓問題變得更加復(fù)雜的是，另一位獲獎?wù)逧mmanuelle Charpentier將她在相同專利中的權(quán)力賣給了CRISPR Therapeutics。

　　在一封郵件采訪中，Jennife Doudna表示，她與Editas Medicine不再有任何牽連。但是她拒絕回答更多與專利有關(guān)的問題。

　　很少有研究人員愿意參與到這場專利爭斗中，他們擔(dān)心任何他們說出來的話以后會被擁有專利的人用來針對他們。Emmanuelle Charpentier說：“CRISPR的出現(xiàn)帶來了很多興奮，同時也帶來了很多壓力。我們應(yīng)該繼續(xù)做什么，建立什么樣的公司?對局內(nèi)人來說都混亂無比，對局外人而言當(dāng)然更加困惑�！�

　　對學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室而言，他們并不等待這個專利糾紛早日得到解決，相反的，他們正競相組織強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)來進(jìn)一步完善基因編輯技術(shù)。比如，在哈佛醫(yī)學(xué)院，基因組學(xué)頂級專家GeorgeChurch的團(tuán)隊(duì)有30人在參與研究工作。

　　張鋒說：“隨著新研究成果的不斷出現(xiàn)，任何專利的重要性都越來越不清晰。雖然專利很重要，但是其實(shí)我真的不重視專利。任何技術(shù)最終的形式都是改變?nèi)藗兊纳�活�！?

　　CRISPR/Cas的發(fā)現(xiàn)過程究竟是怎么樣的?

　　CRISPR/Cas 是在大多數(shù)細(xì)菌和古細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫系統(tǒng)，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。2012年，Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)表的一篇關(guān)鍵文章中揭示了天然免疫系統(tǒng)是如何變成編輯工具的。至少，可以在試管中切割任何的DNA鏈。

　　接下來，科學(xué)家需要證明的是這種充滿魔法的編輯工具能否運(yùn)用到人類細(xì)胞的基因組上。2013年1月，哈佛大學(xué)的George Church實(shí)驗(yàn)室和Broad研究所的張鋒發(fā)表文章證實(shí)了上述問題的答案是肯定的。Jennifer Doudna在幾周后，也發(fā)表了她自己的結(jié)果。

　　隨后，科學(xué)家們意識到CRISPR可能將成為一個非常靈活的改寫DNA的工具，并用于治療多種遺傳疾病，如血友病、罕見代謝疾病甚至神經(jīng)退行性疾病。

　　風(fēng)險投資集團(tuán)很快的就開始召集CRISPR背后的關(guān)鍵科學(xué)家，占有專利，創(chuàng)立公司。Emmanuelle Charpentier在歐洲創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics。Jennifer Doudna之前與張鋒共同創(chuàng)立了Editas Medicine，離開EditasMedicine后她現(xiàn)在創(chuàng)立了一家小公司Caribou Biosciences。

　　張鋒的Editas Medicine公司4300萬美元的風(fēng)險基金分別來自Third Rock Ventures、Polaris Partners和Flagship Ventures。Editas Medicine看起來就像基因編輯初創(chuàng)公司中的夢之隊(duì)。

　　張鋒獲得CRISPR專利，引起很大的震驚

　　在今年4月，張鋒和Broad研究所獲得了CRISPR相關(guān)的首個專利。專利權(quán)限包括在真核細(xì)胞或者任何細(xì)胞有細(xì)胞核的物種中使用CRISPR。這就意味著，他們擁有在除細(xì)菌外的任何生物中使用CRISPR的權(quán)力，包括老鼠、豬、牛和人。

　　這項(xiàng)專利一出，引起了很大的震驚。因?yàn)�，Broad研究所花了額外的費(fèi)用在不到六個月就得到了專利，并且很少有人知道這項(xiàng)專利的到來。專利超過了1000頁的文件。根據(jù)張鋒表示，Jennifer Doudna在她早期專利申請中的預(yù)測CRISPR將會對人類細(xì)胞有用只是一種猜想;相反地，他是第一個證明CRISPR驚人作用的人。

　　許多科學(xué)家都在設(shè)法讓CRISPR運(yùn)用到人類細(xì)胞中。事實(shí)上，能夠在不同的生物體中再現(xiàn)一項(xiàng)技術(shù)的能力是這項(xiàng)技術(shù)最令人激動的標(biāo)志。就專利而言，很明顯CRISPR將可以對人類細(xì)胞起作用，而張鋒的發(fā)明可能并不配得上他擁有這項(xiàng)專利。

　　更重要的是，這也讓科學(xué)的信用處于風(fēng)口浪尖。為了證明他是第一個發(fā)明者，即第一個在人體細(xì)胞中使用CRISPR-Cas的人，張鋒提供了他的實(shí)驗(yàn)室筆記本的快照，表明他在2012年年初就建立并運(yùn)行了CRISPR-Cas系統(tǒng)。這個時間甚至早于Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)表她們的研究成果以及提交她們自己的專利申請。

　　這個時間就意味著，張鋒是獨(dú)立的建立了 CRISPR-Cas編輯系統(tǒng)。在一次采訪中，張鋒肯定的說，是他自己發(fā)現(xiàn)了CRISPR-Cas在人類細(xì)胞中的應(yīng)用。當(dāng)被問到從Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的論文中學(xué)到什么時，他說：“不多�！�

　　這場專利大戰(zhàn)還未結(jié)束!

　　并不是每個人都對這個結(jié)果信服�！拔覀兡苷f的是，我和Jennifer Doudna在我的實(shí)驗(yàn)室做了我們的實(shí)驗(yàn)�！盓mmanuelle Charpentier說，她現(xiàn)在是德國漢諾威醫(yī)學(xué)院Helmholtz感染研究中心的一名教授，“這一切似乎很夸張，因?yàn)镃RISPR-Cas技術(shù)是人很容易學(xué)會的技術(shù)。事情發(fā)生的太快了�！�

　　這還不是這場專利大戰(zhàn)的結(jié)局。盡管Broad研究所的動作非�？�，但是 Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier的律師希望在美國啟用專利抵觸程序(interference proceeding)，通過該程序一個發(fā)明者可以接手另一個發(fā)明者的專利。誰會贏取決于哪位科學(xué)家可以提供更早日期的實(shí)驗(yàn)筆記、郵件或者文件。

　　Emmanuelle Charpentier說：“我非常堅(jiān)信，這一切在未來會得以澄清，這個故事最終的結(jié)局也會是美好的�！�